本文来源：中华全科医师杂志, 2023,22(3) : 239-244.

(资料图)

本文作者：李泽亚 黄榕翀

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是多种心血管代谢危险因素的聚集状态。1998年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）首次指出MS的4个重要组分——中心性肥胖、高血压、高血糖和动脉粥样硬化相关血脂异常。但目前不同机构对于MS的定义及相关诊断阈值尚未统一，其中2013年中华医学会糖尿病学分会的相关标准中，因所用的腰围切点更适宜中国人群而在国内使用较多。无论如何，MS已带来了沉重的疾病负担，我国成年人MS总发病率为11.0%，老年人约为36.9%。高血压是MS中最常见的组分，且与胰岛素抵抗和血脂异常密切相关。但MS组分聚集情况复杂，高血压合并不同MS组分患者的治疗及预后不同。本文就高血压与MS及其中其他组分的相关性作一综述，阐述了合并MS的高血压患者的预后风险、潜在机制及治疗的特殊性，以期为更科学、规范、全面地管理此类患者提供参考。

一、高血压与MS其他组分的共同致病通路

MS组分聚集情况复杂，其相关病理生理机制也较为复杂，其中胰岛素抵抗、神经内分泌系统激活及慢性炎症是高血压及其他各组分发病的共同通路。

1.胰岛素抵抗：胰岛素抵抗的调控机制复杂，其中游离脂肪酸增加是其发生的重要环节。在血糖方面，游离脂肪酸可降低肌肉组织对葡萄糖的摄取，促进肝细胞糖异生及脂质合成，并可直接损害胰岛β细胞，抑制胰岛素释放，从而使血糖水平升高。而在中心性肥胖患者中，因内脏脂肪组织堆积，肝脏中游离脂肪酸含量增加，可加重胰岛素抵抗。在血脂方面，高水平的游离脂肪酸可促进甘油三酯（triglyceride，TG）和胆固醇酯合成，促进极低密度脂蛋白（very low density lipoproteins，vLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及小而密低密度脂蛋白（small dense low-density lipoprotein，sdLDL）合成，激活胆固醇酯转运蛋白，降低高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平，从而形成致动脉粥样硬化性血脂异常。在血压方面，游离脂肪酸及胰岛素抵抗介导的血管收缩及血管重塑可导致血压升高。此外，胰岛素抵抗还可诱导脂肪组织促炎因子分泌及血栓形成，增加心血管疾病发生风险。

2.神经内分泌系统激活：内脏脂肪组织具有一系列神经内分泌功能，包括激素（如瘦素、脂联素），肽类物质（如血管紧张素原、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制剂-1等），促炎因子[如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、趋化素]等。高瘦素水平与心血管风险及炎症相关，而脂联素则起到抗动脉粥样硬化、抗炎和抗糖尿病的作用。二者比例失衡是肥胖、MS和心血管疾病进展的机制之一。近年研究发现趋化素及其与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的比值也是MS的早期预测指标。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）也是MS发生发展的重要通路。脂肪组织激活血管紧张素转换酶后产生血管紧张素Ⅱ，导致活性氧产生增加，从而引起内皮功能障碍、血管收缩、成纤维细胞增殖及炎症反应，推动高血压及MS的进展。

3.慢性炎症：由组织巨噬细胞、脂肪组织、肝脏及骨骼肌分泌的促炎因子可使机体处于慢性炎症状态，并加重胰岛素抵抗。TNF-α可诱导肝脏脂肪分解，增加游离脂肪酸含量，并抑制脂联素活性，灭活平滑肌细胞及脂肪细胞的胰岛素受体。IL-6可介导胰岛素抵抗，推动MS进展，并可增加纤维蛋白原含量，导致血栓形成倾向，增加心血管疾病风险。Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）也参与了MS的慢性炎症过程，TLR2缺陷小鼠模型表现出胰岛素抵抗、肥胖、巨噬细胞浸润和脂肪组织中细胞因子低表达，在MS患者中也观察到TLR2、4表达水平升高，提示可基于TLR在MS中的作用创建新的治疗靶点。

二、高血压与MS其他组分的关系

1.高血压与高血糖：高血压是糖尿病患者最常见的合并症，且两种疾病常相互影响。50%~80%的2型糖尿病患者合并高血压，Framingham心脏病研究显示，2型糖尿病患者发生高血压、外周动脉疾病及心肌梗死的风险升高1~3倍，且对于新诊断的糖尿病患者，合并高血压可使全因死亡风险增加72%，心血管事件风险增加57%。

胰岛素抵抗及高血糖所致渗透性体液增加是糖尿病患者发生高血压的重要机制。最近一项纳入了19 166人的研究显示，正常血糖水平人群高血压合并率为36.3%，而单纯空腹血糖受损、单纯糖耐量受损、空腹血糖受损合并糖耐量受损和糖尿病患者高血压的合并率分别为50.1%、50.8%、58.3%和63.8%，但血胰岛素水平及胰岛素抵抗仅在血糖正常或单纯空腹血糖受损的人群中显示出与高血压的相关性。一项队列研究也显示在无糖尿病的人群中，血胰岛素水平及胰岛素抵抗指数的变化与高血压发生风险相关，提示胰岛素抵抗是糖代谢异常早期促进高血压发生的重要机制。此外，胰岛素抵抗和高胰岛素血症也是发生血管重塑、动脉僵硬、外周血管阻力增加的独立危险因素，并进一步增加了高血压及心血管事件的发生风险。值得注意的是，肥胖可能是胰岛素抵抗和高血压发生的中心环节。因果中介分析结果显示，胰岛素抵抗对动脉僵硬影响的57%由内脏脂肪组织介导，胰岛素抵抗对高血压影响的69.1%由内脏脂肪组织介导，而在正常体重的人群中，胰岛素抵抗和高血压的相关性明显减弱。

非药物治疗是合并糖尿病的高血压患者治疗的重要组成部分，包括体重管理、规律的身体活动、限制能量摄入等。在降压药物治疗方面，ACEI/ARB类药物可延缓心血管疾病及肾脏病的进程，且可改善糖脂代谢及胰岛素抵抗，适用于合并糖尿病的高血压患者的初始治疗；钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）类药物不影响糖脂代谢，可作为联合用药；对于难治性高血压患者，可考虑加用醛固酮受体拮抗剂。合并糖尿病的高血压患者应将血压控制在≤130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），以进一步改善心血管及肾脏预后。在降糖药物治疗方面，更推荐将胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂应用于合并高血压的糖尿病患者，且后者可通过增加尿糖排泄，直接改善水钠潴留。近期研究显示，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可显著降低24 h平均收缩压，司美格鲁肽在降低血压的同时还降低了远期不良心血管事件。同样，EMPA-REG试验结果显示SGLT-2抑制剂恩格列净可显著降低血压，并减少了不良心血管事件、死亡及心力衰竭再住院风险。DECLARETIMI58试验及CREDENCE试验也观察到了达格列净及卡格列净可降低血压，且卡格列净还延缓了糖尿病肾病的进展。但目前针对高血压合并糖尿病患者的证据较少，尤其缺乏针对MS患者使用GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂的直接证据，有待于进一步开展多中心随机对照试验探讨其疗效和作用机制。

2.高血压与中心性肥胖：肥胖是MS相关高血压发生的重要因素。目前中国成人超重和肥胖合并发病率已由1982年的5.5%上升至2019年的50.7%。肥胖可显著增加高血压的发生风险，且肥胖患者血压节律改变，非杓形血压的比例增加。然而，关于肥胖人群心血管风险的研究结果并不一致，以体重指数作为肥胖评价指标时，部分研究结果显示人群的心血管风险呈U形曲线，超重人群的心血管风险反而较低，即所谓的“肥胖悖论”，而脂肪的分布，即是否存在中心性肥胖是研究结果存在异质性的重要原因。与皮下脂肪相比，内脏脂肪与胰岛素抵抗及心血管疾病风险相关性更强。在腰椎1~2水平采用磁共振成像（MRI）或计算机断层成像（CT）定量分析内脏脂肪分布，是目前测量脂肪分布及含量的“金标准”，其他衡量内脏脂肪的简易指标，如腰围、腰臀比，以及联合代谢指标的新型指标如中国内脏脂肪指数（CVAI）等，预测高血压等心血管疾病风险的价值均高于体重指数。

脂肪组织对肾脏的直接压迫、RAAS激活、交感系统活性增加、胰岛素抵抗及脂肪细胞分泌促炎因子均参与了肥胖相关高血压的发生机制。内脏脂肪，特别是腹膜后及肾窦脂肪会显著增加肾内压力，导致钠重吸收增加、肾素分泌增加、RAAS激活及交感系统活性增加。此外，脂肪细胞分泌的促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β以及血管内皮生成因子等也会加重血管损伤和内皮功能障碍，导致血管重塑和高血压。

同样，推荐将ACEI/ARB、CCB作为肥胖相关高血压患者的一线降压药物，传统的β受体阻滞剂可导致体重增加并影响糖脂代谢，但新型的有扩血管作用的β受体阻滞剂，如卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔、奈必洛尔等对代谢的影响是中性的，可考虑将他们作为联合降压药物。对于难治性高血压患者，也可以考虑联合醛固酮受体拮抗剂进一步降低血压。

减重是肥胖相关高血压患者的重要治疗措施。Look AHEAD研究结果显示，严格的生活方式管理可降低体重及血压，并改善血糖、血脂等整体代谢状态。减重药物如奥利司他虽有轻度降压作用，但不良反应较多。改善代谢类减重药物如GLP-1受体激动剂被证实有良好的减重、改善代谢及轻中度降压的效果，可作为肥胖相关高血压的辅助治疗。对于极端肥胖患者，减重代谢手术可改善血压状态、降低远期不良心血管事件风险，65~75岁的老年人群可同样获益。但遗憾的是，无论是生活方式干预还是减重药物，体重的下降均难以长期维持，也未观察到长期心血管风险的降低。虽然GLP-1受体激动剂可降低糖尿病患者的心血管事件风险，但其对于肥胖相关高血压患者的心血管获益仍需进一步验证。此外，目前降压药物联合体重管理的有效证据较少，肥胖相关高血压患者最佳治疗策略是什么？也需要更多研究进一步探索。

3.高血压与血脂异常：血脂异常是高血压患者最常合并的心血管危险因素。据2018年中国人群调查显示，高胆固醇血症、高低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）血症、低HDL-C血症和高TG血症的患病率分别为6.9%、8.1%、20.4%和13.8%，而高血压人群中血脂异常占比达41.3%，整体血脂异常控制率仅为6.5%。同时，高血压和LDL-C也是分列中国缺血性心脏病死亡第1和3位的危险因素。遗传流行病学研究结果显示，LDL-C及收缩压水平在心血管疾病进程中具有协同作用，且暴露时长与心血管疾病风险呈正相关。

低HDL-C及高TG亦与高血压及心血管事件发生风险相关。研究显示，无论空腹与否TG水平均与心血管事件发生风险相关，且接受他汀治疗后，TG降低（<1.7 mmol/L），残余心血管风险也降低。脂蛋白（a）可沉积在血管内皮下，导致血管内皮功能障碍，平滑肌细胞增殖和迁移，从而诱导炎症因子表达，导致血管重塑。研究显示脂蛋白（a）与高血压患者血管僵硬度及心血管风险相关，而在血压正常的患者中未发现此关联。富含负电荷的vLDL对内皮细胞的毒性也很大，在MS患者中高血压与vLDL升高对心房重塑有协同作用，是心房颤动发生的危险因素。

一系列的随机对照试验结果显示，在心血管疾病一级预防中降压联合降脂治疗成效卓著。HOPE-3研究结果显示，即使对于动脉粥样硬化性心血管疾病中低风险人群，积极降压联合降脂治疗的效果也优于单一降压或降脂治疗，且早期启动联合治疗、减少暴露时间，心血管获益更大。高血压患者应根据动脉粥样硬化性心血管疾病危险分层确定LDL-C及非HDL-C目标值，如≥40岁、合并糖尿病的高血压患者的LDL-C目标值为<1.8 mmol/L，非HDL-C目标值为<3.4 mmol/L。他汀类药物是降胆固醇的首选药物，中等强度他汀类治疗LDL-C不达标者可联合依折麦布或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。TG虽与心血管风险相关，但降低TG的药物，如非诺贝特或二十碳五烯酸乙酯虽可降低TG，但其心血管获益仍有争议。烟酸虽可使脂蛋白（a）水平降低约23%，但也未发现其可降低心血管事件风险，反而增加了血糖、胃肠道、骨骼肌等方面的并发症，其治疗价值有待进一步探讨。因此，虽TG、脂蛋白（a）、vLDL等多种血脂成分均与残余心血管风险相关，但相关治疗药物、具体治疗目标值及治疗后获益仍缺乏循证学证据，需要进一步深入探讨。

总之，高血压作为MS最常见的组分，与高血糖、中心性肥胖及血脂异常均具有相关性。胰岛素抵抗、神经内分泌系统激活及慢性炎症是高血压及其他各组分发生及相互影响的共同通路。关于治疗，对于高血压合并糖尿病的患者，推荐选择GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂；对于高血压合并极端肥胖的患者，可考虑进行减重手术；对于合并血脂异常的高血压患者，建议尽早严格控制血脂水平。但目前关于合并高血压的MS患者不同治疗效果的直接证据较少，不同MS聚集模式的最佳联合治疗策略尚有待开展大样本量的前瞻性研究加以明确。

本文编辑：徐静